Instituts : INP & INSB
Laboratoires :
Laboratoire de Physique Théorique de la Matière Condensée
(LPTMC UMR 7600, CNRS & Sorbonne Université, INP, directeur Bertrand Delamotte)
Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
(IGMM UMR 5535, CNRS & Université de Montpellier, INSB directeur Etienne Schwob)
Co-porteurs :
Annick Lesne (DR1 CNRS, section 02, LPTMC, INP) <
Thierry Forné (DR2 CNRS, section 22, IGMM, INSB) <
Participants permanents :
Annick Lesne (DR1 CNRS, LPTMC, INP)
Jean-Marc Victor (DR1 CNRS, LPTMC, INP)
Thierry Forné (DR2 CNRS, IGMM, INSB)
Cosette Rebouissou (IE CNRS, IGMM, INSB)
Principales publications communes :
— Finite-size conformational transitions: a unifying concept underlying chromosome dynamics
B.R. Caré, P. Carrivain, T. Forné, J.M. Victor, A. Lesne
Communications in Theoretical Physics 62, 607-616 (2014) <hal-2948467>
— Distinct polymer physics principles govern chromatin dynamics in mouse and drosophila topological domains
V. Ea, T. Sexton, T. Gostan, L. Herviou, M.O. Baudement, Y. Zhang, S. Berlivet, M.N. Lelay-Taha, G. Cathala, A. Lesne, J.M. Victor, Y. Fan, G. Cavalli, T. Forné
BMC Genomics 16, 607 (2015) <hal-01212952v1>
—Chromatin fiber allostery and the epigenetic code
A. Lesne, N. Foray, G. Cathala, T. Forné, H. Wong, J.M. Victor
Journal of Physics: Condensed Matter 27, 064114 (2015). <hal-01110488v1>
— High-salt Recovered Sequences are associated with the active chromosomal compartment and with large ribonucleoproteic complexes including nuclear bodies
M.O. Baudement, A. Cournac, F. Court, M. Sevenol, H. Parrinello, C. Reynes, R. Sabatier, T. Bouschet, Z. Yi, S. Sallis, M. Tancelin, C. Rebouissou, G. Cathala, A. Lesne, J. Mozziconacci, L. Journot, T. Forné
Genome Research 28, 1733-1746 (2018) doi: 10.1101/gr.237073.118 <hal-01912447>. Voir aussi les actualités de l'INSB.
— Exploring mammalian genome within phase-separated nuclear bodies: experimental methods and implications for gene expression
A. Lesne, M.O. Baudement, C. Rebouissou, T. Forné
Genes 10, 1049 (2019). doi:10.3990/genes10121049. <hal-02422755>
Projet scientifique : Physique de l’Architecture Génomique
Notre but est de comprendre le rôle des propriétés physiques du génome humain et de son environnement immédiat, le noyau de la cellule, dans la régulation de l’expression des gènes.
Il est apparu depuis quelques années que le génome humain n’est pas seulement une séquence linéaire de lettres A, T, G et C, mais aussi un objet moléculaire dont le repliement tridimensionnel et l’organisation spatiale sont déterminants. Notre projet questionne ainsi le fonctionnement biologique du génome en croisant des méthodes de physique théorique et des techniques expérimentales innovantes de biologie moléculaire.
Nous avons initialement abordé cette question en développant des modèles ancrés dans la physique des polymères (une expertise de J.M. Victor et A. Lesne) pour caractériser l’organisation supérieure de la fibre de chromatine (complexe d’ADN et de protéines formant comme une fibre très longue de diamètre 30 nm environ). Les mesures expérimentales ont été obtenues par une technique de capture de conformation chromosomique, mise au point par T. Forné et son équipe. La conjonction de ces deux approches a permis de montrer une organisation du génome différente chez les mammifères et chez la drosophile (Ea et al. BMC Genomics 2015).
D’autres projets ont suivi. Une étude en cours, dont les étapes préliminaires ont été soutenues par la MITI et le Cancéropôle Grand-Sud-Ouest, concerne les modifications de l’architecture génomique induites par des variations génétiques et leur rôle dans la prédisposition génétique à certains cancers et maladies inflammatoires. Notre hypothèse est ici que les sites de prédisposition vont, dans leur forme à risque (mutations ponctuelles du génome), modifier la structuration du génome en domaines topologiques. Cette modification va à son tour modifier la communication physique entre certains gènes et leurs séquences régulatrices, créant un défaut de régulation qui va augmenter le risque de développer la pathologie. Ici, il va être possible d’introduire les variations à risque dans une lignée de cellules humaines en utilisant la technique CRISPR, afin d’étudier les modifications de la conformation spatiale du génome au voisinage de ces sites modifiés, et de prédire leur éventuel effet fonctionnel.
Une direction à plus long terme est d’explorer le rôle des mécanismes physiques de séparation de phase (formation spontanée de gouttelettes denses dans un milieu plus dilué) dans l’organisation et la fonction biologique du génome, en contexte normal ou pathologique. La pertinence de la séparation de phase dans les processus intracellulaires commence à être reconnue (Lesne et al. Genes 2019), et nous allons explorer comment elle intervient dans la formation de certains corps nucléaires, et dans la régulation des gènes qu’ils incluent. Cette étude va s’appuyer sur une technique originale pour identifier les séquences génomiques associées physiquement à ces corps, basée sur leur précipitation à haute concentration saline (Baudement et al. Genome Research 2018). L’intégration des résultats expérimentaux dans des mécanismes fonctionnel s’appuiera sur des méthodes de physique statistique (à l’équilibre et hors d’équilibre), permettant de caractériser quantitativement les processus de séparation de phase au cours desquelles les corps nucléaires peuvent agréger des séquences génomiques et les facteurs régulant leur utilisation par la cellule.